病例展示

        47岁女性，大便带血2月，肠镜示距肛门口5cm蕈伞状肿物，部分阻塞肠管。病理示中分化腺癌，微卫星状态稳定。盆腔CT及MRI见直肠周围脂肪间隙小淋巴结，肿瘤侵及直肠周围脂肪，未累及周围筋膜。

        II-III期，现有标准治疗为3联方案：术前同步放化疗(CRT)+手术+辅助化疗。多项研究证实术前CRT在控制率、保肛率方面优于术后CRT。

        pCR的意义

        病理完全缓解(pCR)患者预后很好，局部控制率和总生存率很高，5年生存率可达到95%以上。近年提出，经严格评估预测可获得pCR的患者，甚至可以不进行手术，采取等待观察策略(Watch-and-Wait)，避免手术对生活质量的损害，也规避术后并发症风险。

        预测可能获得pCR的患者，目前仍具有挑战性。首先要有精确预测pCR的技术路线，其次需要患者的高度配合理解。高质量多学科团队的共同协作，包括内镜、影像、内科、外科、放疗等多专业医生的参与必不可少。同时需要经验的逐渐积累，以及与患者充分沟通。

        围绕提高，近年展开了各种尝试。总结有以下方法：

        (1) 延长CRT与手术的间隔期;

        (2)采用TNT策略(Total Neoadjuvant Therapy)，在 手术前给予全身化疗 ;

        (3)CRT中联合更强的化疗药物。

        CRT与手术的间隔时间

        两者间更长的间隔时间能带来更高的pCR率。原因在于CRT疗效的延后性：结束CRT后，放射线对肿瘤细胞有持续杀伤作用。

        Lyon研究中，相比间隔2周，延长间隔时间到6-8周显著提高了pCR率(26% vs.10%)。一项META分析同样支持更长的间隔时间带来更高的pCR率(大于6-8周 19.5% vs. 小于6-8周 13.7%)。

        间隔时间超过8周需谨慎。过于延迟手术并不能增加pCR率，反而增加盆腔纤维化和术后并发症[4]。如图，间隔11周手术和间隔7周的患者相比，pCR率无明显差别。但术后并发症却明显增加(32.8% v 19.2)，直肠系膜完整切除率明显下降(78.7% v 90%)

        TNT策略的应用

        TNT策略，是指把所有新辅助治疗方法用在手术前，包括CRT和化疗，术后不再给予辅助治疗。这一策略理论上能够获得最大化的局部疗效，降低远处转移风险，患者耐受性也比术后辅助化疗高。

        一项2期研究在此方面进行了探索。如下图，四组患者间隔期逐渐拉长，同时组2，3，4患者间隔期化疗周期数逐渐增加。

        结果显示：最长间隔期+最多化疗周期=最高pCR率。当然这一结果还需在3期随机临床研究中验证。

        提前化疗的介入时机，采用诱导化疗-CRT-手术的顺序，是另一种TNT方案。这样治疗的患者，27%获得pCR，近一半患者肿瘤缩小超过90%。

        MSKCC正在开展一项研究比较两种TNT治疗方案的有效性，同时评估根据内镜、MRI和临床判断为完全缓解的患者，采用非手术治疗的疗效。

        CRT中使用联合化疗

        目前CRT中化疗常用的是5-FU类单药。多项研究尝试在其基础上加用奥沙利铂，期望提高pCR。

        结果并不尽如人意，CRT中应用5-FU+奥沙利铂的方案增加了毒性，却没有提高pCR率，也没有提高保肛率(SSS，sphincter-saving surgery)和手术降期率(SD，surgical downstaging)。

        另一项研究中，延长了随访时间，主要终点改为3年无病生存期，最终取得阳性结果，联合方案组75.9%，显著优于单药组71.2%。但主要终点的更改似乎远离了提高pCR率的初衷。

        其他尝试

        短程放疗：RAPIDO研究探索短程放疗(5GyX5次)后，序贯XELOX化疗和手术。短程放疗与手术之间的间隔通常是1周。Stockholm III研究探索短程放疗后4-8周再手术的效果似乎优于间隔1周(pCR率：11.8% v 1.7%)。

        单纯新辅助化疗：正在入组的PROSPECT研究探索对于新辅助FOLFOX方案反应良好的患者，能否去掉放疗。

        治疗建议

        根据TNT策略：当患者没有巨大肿块、没有N2及以上淋巴结转移，没有出现严重肿瘤相关症状时，可采用 CRT-间隔期FOLFOX-全系膜切除术;

        当患者有明显梗阻、直肠出血或广泛盆腔淋巴结转移时，可选择诱导FOLFOX化疗-同步放化疗-全系膜切除术。这类患者在诱导化疗后，能获得迅速的症状缓解，能更好耐受同步放化疗。接受TNT治疗的患者可不再接受术后辅助化疗。