自从2016年以来，(nivolumab)1mg/kg和(ipilimumab)3mg/kg的联合疗法一直都在晚期的治疗中发挥着重要的作用，但是这种治疗方案在给病人带来治疗收益的同时，也会给超过60%的病人带来3/4级的不良反应。那么能否找到合适的调整措施呢?已经有临床研究报道，低剂量的伊匹木单抗(1mg/kg)联合标准剂量的帕博利珠单抗(pembrolizumab，2mg/kg)能够给肿瘤病人带来与传统疗法相似的治疗效果，同时其治疗相关副作用也更低。近日，Michael Constantin Kirchberger等人报道了一系列转移性黑色素瘤病人的临床免疫联合治疗经验，或许能为这种“减量保效”型治疗方案提供更多的临床实践支撑。

        近年来，一系列PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制性单克隆抗体药物的涌现，已经极大的改变了肿瘤特别是恶性黑色素瘤的治疗方案，伊匹木单抗、纳武利尤单抗/帕博利珠单抗、抗PD-1联合抗CTLA-4治疗晚期黑色素瘤的客观有效率已经分别达到了6%-19%、21%-44%和53%-61%，对于那些存在脑部转移灶的恶性黑色素瘤病人来说，免疫治疗的有效率也能够达到42%以上。虽然抗PD-1联合抗CTLA-4治疗能够给病人带来更优异的治疗效果，但是随之而来的却是高达53%-59%的3/4级不良反应发生率，而抗PD-1和抗CTLA-4单药治疗的严重不良反应发生率分别仅为21%和28%。

        针对这种现象，多项研究都在关注具体临床用药剂量的调整，在转移性肾癌方面，已经有研究人员证明，伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg和伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg的治疗效果相同，但第二种治疗方案的副作用发生率却更低。在黑色素瘤治疗方面，低剂量的伊匹木单抗使用策略已经在KEYNOTE-029和 CheckMate 511临床试验中进行了测试，研究人员发现低剂量伊匹木单抗的使用确实能够降低不良反应的发生率。由此可见，抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗时的用药剂量，与治疗效果和毒性反应间都有着很大的关系。

        在本次研究当中，Michael等人集中关注了33个临床案例，这些案例均为身患恶性黑色素瘤且接受低剂量伊匹木单抗(1mg/kg)+标准剂量抗PD-1(2mg/kg)治疗的病人，着重研究了这些病人的临床疗效、生存情况和治疗耐受情况。

        基本情况

        23名病人身患皮肤黑色素瘤，9名病人身患葡萄膜黑色素瘤，1名病人的最初病变未知(MUP)。平均随访时间为12个月，数据采集截止时间为2017年9月。在皮肤黑色素瘤患者中，17%(4人)接受过BEAF和MEK抑制剂的靶向治疗，1名病人在免疫治疗前进行过放疗。但这些病人最终都因病情进展恶化而停止了之前的治疗。89%的葡萄膜黑色素瘤病人进行过选择性放疗(4人)，射频消融(1人)和微波消融(1人)。

        治疗措施

        这些病人采用的一线免疫治疗措施为帕博利珠单抗(2mg/kg)+伊匹木单抗(1mg/kg)，每3周注射4次。

        治疗效果

        在皮肤黑色素瘤病人中，总体有效率为38%，病情控制率(病情稳定+局部疗效+完全疗效)为67%。在葡萄膜黑色素瘤病人中，总体有效率为0%，病情控制率为56%。取得最佳疗效的平均时间为3个月。在本次研究治疗后，仍有46%的皮肤黑色素瘤病人和44%葡萄膜黑色素瘤病人继续接受帕博利珠单抗的单药治疗。葡萄膜病人组的平均总体生存时间为18.4个月，而皮肤黑色素瘤病人组的该项数据还未获得。在整个治疗过程中，最常见的治疗停止原因为病情进展(42%，14人)和不良反应(18%，6人)，有2名病人在治疗24个月后停止了治疗，在整个治疗期间其病情均得到稳定控制。

        不良反应

        在整个治疗过程中，61%的病人出现了治疗相关的不良反应，其中18%为3/4级不良反应，没有病人因不良反应而去世。最常见的不良反应为结肠炎、腹泻、甲状腺炎和白癜风。

        讨论

        在本次研究当中，研究人员将低剂量伊匹木单抗(1mg/kg)和标准剂量帕博利珠单抗(2mg/kg)结合起来，发现在治疗结果与标准剂量相似的前提下，其治疗毒性反应有明显的下降。虽然本次研究的参与人数并不是很多，但是此项结果足以证明剂量调整在免疫治疗当中的重要性。更大范围的临床试验仍有待进一步进行，但是我们有理由相信更加合理的药物剂量方案将进一步促进免疫治疗在癌症治疗领域的推广应用。

        原始出处：

        Michael Constantin Kirchberger, et al.Real world experience in low-dose ipilimumab in combination with PD-1 blockade in advanced melanoma patients.Oncotarget. 2018 Jun 22; 9(48): 28903–28909.