病史介绍

        一、基本情况

        患者xxx，男，30岁。2018年2月25日因“发热5天，咳嗽、咳痰、咽痛1天”入院。患者于5天前无明显诱因出现发热，最高体温39.9℃，偶有寒战，略感呼吸困难。当地医院检测支原体抗体IgG阳性，输液治疗(克林霉素)5天效果不明显。入院1天前轻度咳嗽，咳少量白粘痰。

        既往体健，无传染病疫区接触史，无吸烟、饮酒史，无冶游性病史。

        二、入院查体

        入院查体：T 37.0℃，P 109次/分，R 22次/分，BP110/80mmHg。周身皮肤黏膜无黄染，无皮疹，口唇无发绀，咽充血，双侧扁桃体III度肿大，双肺呼吸音较粗，未闻及明显干湿啰音及胸膜摩擦音，心率=脉率，律齐，各瓣膜无杂音。全腹柔软，无压痛及反跳痛，肝脾未及，双下肢无水肿。

        三、辅助检查

        血常规：白细胞6.36*109/L，中性粒细胞百分比82.8%，淋巴细胞百分比13.7%，单核细胞百分比3.3%。

        急诊降钙素原1.28ng/ml。

        急诊生化尿素6.8mmol/L，肌酐108umol/L。

        血气分析吸氧4升/分，氧分压59.1mmHg，二氧化碳分压25.8mmHg，

        胸片提示两肺纹理增强，右肺下野见片状密度增高影，右肺门结构乱，右膈面及肋膈角显示不清，左侧肋膈角欠锐利。胸部CT示右肺下叶大片状密度增高影，局部实变，左肺下叶见淡片状密度增高影。右侧胸膜腔可见少量积液影。

        四、入院诊断

        1、大叶性肺炎 I型呼吸衰竭

        2、急性扁桃体炎

        五、诊疗经过及病情变化

        2月25日 根据社区获得性肺炎经验性抗炎，予“阿莫西林钠舒巴坦钠”1.5g Q12h +“甲磺酸左氧氟沙星”0.5g Qd抗炎，因患者血白细胞无明显升高，考虑不除外病毒感染，予“磷酸奥司他韦颗粒”75mg 日两次 抗病毒。同时予化痰、体位引流、吸氧等对症支持治疗。

        2月27日 患者仍间断发热，最高体温及发热间隔时间无明显改善，咳痰量较前明显增多，为黄粘痰及黄白色细泡沫样痰，气短加重，尿量减少。精神状态较差，时有烦躁及恐惧感，予无创呼吸机辅助呼吸，患者配合较差。双肺听诊仍无啰音。血常规+外周血涂片示白细胞5.03*109/L，外周血白细胞形态大致正常，中性粒细胞百分比8.1%。CRP174.0mg/L，血沉33mm/h，呼吸道病毒、支原体、衣原体阴性，艾滋+梅毒阴性，肝炎病毒阴性。血气分析示吸氧浓度4升/分，氧分压51.4mmHg，二氧化碳分压24.3mmHg，转入呼吸内科RICU。

        2月28日 病情无明显好转。床旁胸片示双肺中下野弥漫性斑片影，右侧胸腔积液，患者指脉氧下降至71-82%，予气管插管有创通气，插管过程中有较多黄色稀薄分泌物自气管插管涌出，气管镜下见主气道及双肺各叶段支气管黏膜水肿，以左肺各叶段支气管黏膜苍白水肿明显，可见稀薄黄褐色分泌物，右肺下叶外后基底段及左下叶背段均可见粘稠黄色分泌物。→留标本送病原学检测。调整抗生素为“比阿培南+大扶康+万古霉素”，继续“磷酸奥司他韦”抗病毒，“甲强龙”40mg静脉注射以抑制炎症反应，同时增强机体应激备战状态。以及人免疫球蛋白支持治疗。

        患者氧合逐渐下降，炎性指标逐渐增高，3月3日复查胸片双侧病灶进展，双侧胸腔积液。予肺复张治疗效果差。同时逐渐发展为多脏器衰竭。3月6日转往ICU继续治疗。

        3月7日 患者仍间断发热，镇静状态，呼吸机辅助呼吸，吸痰为大量淡血性痰，量多，平均30分钟吸痰一次，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及大量湿罗音，右肺下野呼吸音弱。吸氧浓度100%血气分析示酸碱度7.1，氧分压52mmHg，二氧化碳分压74.7mmHg，血常规示白细胞14.3*109/L，中性粒细胞百分比95.0%，继续之前抗感染，同时予俯卧位通气治疗，床旁血滤，多巴胺维持血压，监测CVP及其他对症支持治疗。

        3月11日 患者病情进行性加重，多脏器衰竭难以纠正，最终死亡。

        死亡诊断：

        1、 急性呼吸窘迫综合征 脓毒血症

        2、多脏器功能衰竭

        3、气胸、皮下气肿

        住院期间患者多次血培养均为阴性，多次痰液及气管镜取标本

        病原体检测亦均为阴性，3月7日痰液培养出多耐药的鲍曼不动杆菌(+++)。3月8日得到于3月6日气管镜下抽吸的患者深部痰液感染病原高通量基因检测(二代测序)提示鲍曼不动杆菌检出基因序列数较多，人类腺病毒B2基因序列数较多。

        问题

        1、该患者重症肺炎的病原体考虑什么?

        2、评价该患者抗菌药物应用是否合理?

        病情分析

        1、该患者重症肺炎的病原体考虑什么?

        针对该患者致病病原体考虑病毒感染可能性大，更进一步考虑为腺病毒肺炎。分析如下：

        ①患者起病时主要表现为发热、咽痛、头晕及四肢酸痛，咳嗽、咳痰较轻，起病症状类似“感冒”。

        ②患者入院后完善一系列病原学检查，包括痰涂片及培养、血培养、胸腔积液培养、肺泡灌洗液培养、支原体、衣原体及呼吸道病毒11项检测均无阳性发现。

        ③后患者痰液虽培养出泛耐药的鲍曼不动杆菌，但考虑其与前期抗生素应用相关，不是原始致病菌。

        ④患者病情进展极为凶猛，用常见致病菌难以解释，且患者发病5天入院，很大程度上也错失了抗病毒治疗的最佳时期。

        ⑤对于该患者痰液病原基因检测提示鲍曼不动杆菌检出基因序列数较多(检出基因序列数为997)，人类腺病毒B2基因序列数较多(检出基因序列数为31)。鲍曼不动杆菌分析前面已经阐述，这样人类腺病毒感染可能性相对大一些。

        过去认为，重症腺病毒肺炎易发生于儿童及免疫缺陷成人。近年发现，非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎爆发及散发病例逐渐增多。腺病毒肺炎已逐渐成为社区获得性肺炎(CAP)中的重要组成部分。非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎易发生于中青年男性，临床特点没有特异性，影像学表现与细菌性肺炎类似。早期识别并明确人腺病毒(HAdV)感染对于限制疾病传播具有重要意义。对于中青年男性，在冬春季节出现类似流感的症状，影像学表现类似细菌性肺炎，但细菌培养阴性、应用抗生素治疗无效的重症CAP 患者需警惕人腺病毒感染[1]。

        ⑥针对病原学检测方面。核酸检测，尤其是PCR 技术，因具有高敏感性，在早期诊断中具有重要价值[2]。该患者基因检测方法是基于高通量测序技术，对样本中微生物核酸序列进行分析，通过与数据库中已有微生物的核酸序列进行对比，从而对微生物进行鉴定。以往研究[2]发现，人腺病毒(HAdV)感染约占CAP 的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可发生。上世纪六七十年代，部分美国军人因感染HAdV-B3 和HAdV-B7 而引起肺炎。2006年HAdV-B11 所致的腺病毒肺炎在我国山西省爆发流行。该患者痰液病原基因检测提示人类腺病毒B2基因序列数较多，结合患者病史及腺病毒肺炎流行病学，考虑该患者为腺病毒肺炎可能性大。

        2、评价该患者抗菌药物应用是否合理?

        初始抗菌药物治疗方案是否合理：重症肺炎患者应立即给予恰当的经验性初始抗菌药物治疗，2016年国内CAP指南指出，需收住ICU的SCAP患者中，青壮年且无基础疾病的患者中常见致病菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、军团菌[3]。

        指南推荐抗菌药物方案应尽量覆盖可能的致病菌，因此初始治疗方案选用“阿莫西林钠舒巴坦钠+左氧氟沙星+磷酸奥司他韦”，就抗菌谱而言是合理的。

        但指南中指出对于时间依赖性抗生素重症感染中可增加给药频次，延长静脉滴注时间，或采取持续静脉给药可以增加药物与致病菌接触时间，所以对于给药频次可增加。病情恶化后及时更改抗生素为“比阿培南+万古霉素+大扶康”进一步强化抗生素。

        对于抗病毒治疗。对于免疫抑制人群，静脉应用西多福韦及免疫球蛋白可改善预后[1]，但目前尚无随机对照试验验证西多福韦的有效性。

        认识重症腺病毒肺炎

        既往认为，腺病毒肺炎易发生于婴幼儿及免疫缺陷成人。近年腺病毒肺炎发病率有升高趋势。文献报道的非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆发及散发病例逐渐增多。非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎病死率高。

        一、病原学及传播

        人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)是一种双链无包膜的DNA 病毒。迄今为止，根据其生物及分子特征，共发现 69 种不同血清型和七个不同组型。人腺病毒可通过飞沫、粪口途径及接触污染物传播，因此早期诊断、及早治疗并适当隔离感染人群显得尤为重要。人腺病毒在人类皮肤上仅存活数小时，但可以在环境中长时间存活。人腺病毒无包膜，因此能够抵抗脂溶性消毒剂，但易被高温、高浓度酒精或含氯消毒剂灭活。

        二、流行病学

        研究发现，腺病毒感染占社区获得性感染的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可发生，但大多爆发流行发生于冬季和早春。上世纪六七十年代，部分美国军人因感染HAdV-B3和HAdV-B7而引起肺炎。2001年，两位非免疫缺陷的军人因感染HAdV而导致严重的呼吸窘迫综合征。 近年来，国内外开始出现非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆发流行。2006年3月—2006年4月间HAdV-B11所致的腺病毒肺炎在美国3个洲爆发流行，其中140人被确诊为HAdV-B14感染，24人被收入ICU，9人死亡。HAdV-B55所致的腺病毒肺炎在我国(2006年)和新加坡(2005年)多次爆发流行。

        三、致病机制

        非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎的致病机制目前尚不明确。研究发现，腺病毒可与靶细胞的细胞受体相结合，从而引起炎症介质(白细胞介素及趋化因子)的表达及释放。促炎细胞因子的过度释放可引起组织损伤，进而导致器官功能障碍。不同类型的腺病毒可与不同类型受体结合，引发严重程度不同的呼吸道感染。

        四、临床特点

        人腺病毒感染的临床表现没有特异性，随宿主的年龄和免疫功能而异。与儿童HAdV 感染不同，成人人腺病毒感染常导致急性呼吸道疾病，一般具有自限性，一旦进展为重症肺炎死亡率极高。不同类型的腺病毒可与不同类型受体结合，引发严重程度不同的感染，各血清型的腺病毒肺炎临床表现类似。

        五、影像学表现

        腺病毒肺炎的影像学表现以双肺间质渗出为主。但近年来，越来越多腺病毒肺炎的影像学表现与细菌性肺炎类似。大部分患者表现为单叶渗出，其次为多叶渗出，仅有少数患者表现为间质渗出;81.8%患者可表现为实变。另外，重症腺病毒肺炎的影像学表现与病情严重程度相符。

        六、病原学检测

        病原学检测主要包括传统的病毒培养、抗原检测、免疫学方法的血清学检测和分子生物学方法的核酸检测等。病原体通常从患者口咽试子、咽喉分泌物、痰液、肺泡灌洗液、血液及各种活检标本中分离。病毒培养是诊断的金标准，但因培养时间较长，不利于早期诊断。当腺病毒特异性IgM 抗体阳性或急性期与恢复期双份腺病毒血清特异性IgG 抗体滴度升高4 倍或以上时，提示急性感染。核酸检测，尤其是PCR 技术，因具有高敏感性，在早期诊断中具有重要价值。监测病毒载量可能帮助预测疾病严重程度及患者预后。

        七、治疗

        非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎尚无有效的治疗方法，主要以针对病原学治疗及对症支持治疗为主。尽管通过积极的对症支持治疗，患者死亡率依然很高。

        ①针对病原学：抗病毒治疗。对于免疫抑制人群，静脉应用西多福韦及免疫球蛋白可改善预后。但目前尚无随机对照试验验证西多福韦的有效性。

        ②对症支持治疗： 机械通气治疗，体外膜肺氧合。对于进展为ARDS 的患者，无创正压通气及有创机械通气失败率很高，可能 ECMO 是更佳的选择。

        ③糖皮质激素：糖皮质激素有强烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1 等炎症介质的释放，但其对免疫系统的抑制作用也很强，它可能导致机体免疫功能下降，对感染易感性增加，因此，对于重症肺炎患者辅助应用糖皮质激素仍存在争议。早期辅助应用糖皮质激素可降低有创机械通气和休克发生率、缩短病程、缩减CAP 的临床稳定时间，但病死率变化不明显[4-5]。

        原始出处：

        [1]刘丹瑜，谈定玉，徐军，于学忠.非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎研究进展[J].中国急救学，2016，36(11)：1049-1053

        [2]中国医师协会急诊医师分会.中国急诊重症肺炎临床实践专家共识[J].中国急救学，2016，36(2)：97-107

        [3]中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2016.，39(4)：1-27

        [4]Torres A，Sibila O，Ferrer M，et al.Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe com? munity- acquired pneumonia and high inflammatory response： a randomized clinical tria[J]. JAMA，2015，313(7)： 677-686.

        [5]Blum CA，Nigro N，Briel M，et al.Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled multicenter trial[J]. Lancet，2015，385(9977)： 1511-1518.