肺癌被称为“癌中之王”，其发病率和致死率在所有癌症中均居首位，其中 85% 的肺癌属于。考虑到肿瘤微环境的复杂性，近年来单细胞转录组测序技术逐渐被广泛应用于肿瘤浸润免疫细胞的研究当中。T 淋巴细胞是参与杀伤肿瘤细胞的关键群体，深入理解肿瘤浸润 T 细胞的组成、谱系及状态对肿瘤免疫治疗的发展及有效靶点和标志物的开发具有重要意义。

        2018 年 6 月 25 日，北京大学生命科学学院 BIOPIC 中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大 - 清华生命科学联合中心张泽民研究组携手北京大学第三医院胸外科闫天生研究组，在 Nature Medicine 杂志 发表 了题为“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”的研究论文，该项研究完成了来自 14 例非小细胞癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的 12，346 个 T 细胞的单细胞测序工作。刻画了非小细胞肺癌的 16 个 T 细胞功能亚群、各亚群的组织分布特征及亚群间的状态转换关系等免疫特征。同时，基于 T 细胞的转录组数据及 T 细胞受体(TCR)序列，该研究鉴定出两群跨组织分布的效应 T 细胞，且这两群细胞具有潜在的迁移属性，这一发现为新免疫疗法的开发提供了思路。

        肿瘤微环境中的 CD8+ T 细胞由于长期接受抗原刺激，会出现被称为“耗竭”(exhaustion)的失能状态。本研究发现肺癌浸润 T 细胞主要包括三个亚群，其中两个亚群具有组织驻留记忆特征，而这两群细胞中的一群表达较高水平的 T 细胞耗竭相关基因。与此同时，另两群细胞展现出较低的耗竭状态，且与耗竭细胞可能存在状态转换，因此将其定义为“耗竭前”细胞。在肺腺癌病人中，“耗竭前”细胞相对于耗竭细胞的比例与患者预后显着相关，可作为新的肺腺癌临床标志物。

        靶向抑制杀伤性免疫细胞的调节性 T 细胞(Treg)也是免疫治疗的一条重要思路。过去的研究通常将肿瘤内部的 Treg 作为一个整体与癌旁及外周血中 Treg 进行比较。而本研究发现，根据 TNFRSF9(又称 4 -1BB)的表达可以从肺癌浸润 Treg 中区分出一群处于激活状态的 Treg，该群 Treg 中抑制功能相关基因的表达水平更高，暗示其为肿瘤中真正发挥抑制功能的 Treg 细胞。同时，激活态 Treg 的比例与肺腺癌病人的预后相关，可作为另一可靠的临床标志物。

        本论文第一作者北京大学生命科学学院 BIOPIC 中心博士研究生郭心怡表示，该项工作是国际上迄今为止针对肿瘤相关 T 细胞的规模最大的单细胞组学研究，为后续的相关研究工作提供了极有价值的数据资源，也为更深入理解肺癌相关 T 细胞的免疫特质提供了可靠的基础。该项工作的科学发现可以指导肺癌病人的临床分型，也为病人的精准治疗提供了新的思路。

        除郭心怡外，北京大学生命科学学院 BIOPIC 中心博士研究生张园园，博士后郑春红，前沿交叉研究院博士生郑良涛，北医三院胸外科主治医师宋金涛为该论文并列第一作者。北京大学生命科学学院 BIOPIC 中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大 - 清华生命科学联合中心张泽民，及北医三院胸外科主任闫天生为该论文的共同通讯作者。该研究得到了北京未来基因诊断高精尖创新中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金以及北大 - 清华生命科学联合中心的资助。

        非小细胞肺癌 T 淋巴细胞：单细胞数据获取流程、T 细胞亚群分类、亚群间的状态转换关系及调节性 T 细胞的异质性等免疫特征。

        原始出处：Guo X1, Zhang Y1, Zheng L2, et al.Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing. Nat Med. 2018 Jun 25.