阿片类的问题在于它们能杀死疼痛——还有人。

在过去三年中，超过12.5万人死于阿片类药物过量——平均每天115人——超过了同一时期死于车祸和枪击的人数。

美国迫切需要更安全的止痛药。为了创造它们，像我这样的生物化学家不仅关注阿片类物质，还关注阿片类受体。

阿片类药物与大脑和周围神经系统中的这些受体“对接”，减轻疼痛，但也会造成致命的副作用。

我和我在布莱恩·罗斯实验室的同事最近解决了吗啡类药物与阿片类受体相互作用的原子结构，现在我们用这个原子快照来设计新药，它可以阻断疼痛，但不会产生上瘾的快感。

阿片类药物流行的原因是什么?

在美国，超过三分之一的人经历过某种形式的急性或慢性疼痛;在老年人中，这个数字上升到40%。

与慢性疼痛相关的最常见的疾病是慢性抑郁症，这是自杀的主要原因。

为了减轻剧痛，人们会去他们的医生那里服用强力的处方止痛药，阿片类药物，如吗啡，羟考酮和氢考酮。

几乎所有目前销售的阿片类药物都通过一种叫做“mu阿片类受体”(MOR)的蛋白质发挥镇痛作用。

微震被植入脑细胞或神经元的表面膜中，当被药物激活时，它会阻止疼痛信号。

然而，目前的许多阿片类药物刺激大脑的某些部分，从而导致额外的“有益”快感，或者破坏某些生理活动。前者可能导致上瘾，后者可能导致死亡。

大脑的哪一部分被激活对控制疼痛起着至关重要的作用。例如，脑干中也有震颤，脑干是控制呼吸的区域。

激活这些mu受体不仅能减轻疼痛，还能减缓呼吸。大剂量停止呼吸，导致死亡。

激活大脑的其他部分，包括腹侧被盖区和伏隔核，阻止疼痛并触发快乐或奖励，使它们上瘾。但是到目前为止，还没有一种有效的方法可以在特定的区域将这些受体“打开”和“关闭”。

但还有另一种方法，因为并非所有阿片类药物都是一样的。有些，如吗啡，与受体结合并激活两种信号通路:一种介导止痛，另一种产生副作用，如呼吸抑制。

其他药物更倾向于一种途径而不是另一种途径，比如只阻断疼痛——这是我们想要的。

“偏爱阿片类药物”来消除疼痛

但MOR并不是唯一的阿片受体。还有另外两种密切相关的蛋白质，分别叫做kappa和delta，或者KOR和DOR，它们也会改变疼痛的感觉，但方式略有不同。

然而，目前只有很少的阿片类药物针对KOR，没有一个针对DOR。一个原因是这些受体在大脑神经元中的功能仍然不清楚。

最近，由于来自不同学术实验室的大量研究表明，它可以在不引发欣快的情况下阻止疼痛，这就意味着它不会上瘾。

另一个好处是它不会减慢呼吸，也就是说它不会致命。尽管没有MOR那么危险，激活KOR确实会导致烦躁不安，不安和困倦。

这项研究表明，有可能设计出一种只针对疼痛途径的药物，而不会产生副作用。这种药物被称为“有偏见的”阿片类药物。

发现和设计药物以达到目标

到目前为止，有两种流行的发现新药的方法。第一种方法是使用现有的商业可利用的化合物库，并在细胞或动物身上进行测试，以找到具有所需特征的化合物。

这种“打不开”的方法很简单，但很耗时，从3个月到2年不等，在3 000到2万个化合物之间进行筛选。

另一种策略叫做“基于结构的药物设计”。通过这种方法，你首先需要一个高分辨率的受体——显示分子中每个原子的排列。

然后，通过一个计算机程序，你可以从一个叫做锌15的虚拟化学库中检测到3500万个分子，找到一个能与受体精确地相互作用的分子。

这就像拥有国际空间站的精确尺寸，这样你就可以设计出一艘能完美地安装在对接位置的航天器。

我是一个晶体学家，这意味着我专门研究蛋白质的原子分辨率照片。我开始对解决“科尔”的结构感兴趣——当蛋白质处于活跃状态时，它与一种药物结合在一起。

结构被认为是判断药物如何与受体相互作用并产生信号的黄金标准。

为了解决“科尔”结构，我首先制造了“KOR”蛋白质，制造了“KOR晶体”，它由成千上万的“科尔”分子组成，就像盐晶体中的盐分子一样。

然后用x射线轰击晶体，在原子水平上生成受体的图像。这些照片的关键是，我“冻结”了它们在活动状态下的“KOR”蛋白质，以了解这些受体是如何与药物相互作用的。

通过对KOR的动作，我们认识到分子的哪些部分对阻断疼痛信号至关重要。

我们现在使用这种结构数据来构造一个“有偏见”的分子，它只会激活蛋白质的疼痛阻断部分而不会引起副作用。

解读蛋白质的结构对于创造一种只与一种受体相互作用的药物也很有价值。阿片受体家族的所有成员——莫尔、科尔和多尔——看起来都很相似，就像兄弟姐妹一样。

因此，这些高分辨率的照片对于设计只识别和瞄准科尔的药物是至关重要的。

我们的结构现在被用于虚拟药物筛选，在这种情况下，计算程序会随机地将数以百万计的化合物插入到结构中，并根据它们的匹配程度对每一种化合物进行排名。

分数越高，化合物就越有可能产生一种药物。

令人兴奋的消息是，罗斯实验室的研究人员已经发现了几种有希望的化合物，这些化合物是基于“科尔”结构的，有选择性地结合和激活“科尔”，而不与330个其他相关的蛋白质受体结合。

现在我们面临的挑战是如何将这些分子转化为更安全的药物。