患者一线治疗后进展者结局通常不佳，而且二线治疗的选择十分有限。但随着免疫检查点阻滞剂的问世，多种肿瘤的治疗模式发生了变化。在晚期胃癌治疗后进展的患者中，免疫检查点阻滞剂是否能同样复制在其他肿瘤中的呢?KEYNOTE-061研究给了我们答案。遗憾的是，即使是在PD-L1联合阳性评分≥1的复发的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中，帕博利珠单抗二线治疗并未能延长其总生存。

        背景

        对于体力状况良好的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，一线治疗方案建议使用铂类和氟尿嘧啶联合化疗，有HER2过表达的患者也应接受曲妥珠单抗的治疗。一线治疗后进展的患者通常结局较差，二线治疗的选择包括多西他赛、紫杉醇或伊立替康，以及VEGFR2单抗(雷莫芦单抗)单药或联合紫杉醇治疗。

        近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的已经彻底颠覆了晚期肿瘤的治疗模式。在胃癌组织中也观察到了PD-L1的过表达，使抑制PD-1通路成为治疗胃或胃食管结合部癌患者的新靶点。

        在2期KEYNOTE-059研究中，在既往接受治疗的胃癌患者中，帕博利珠单抗具有抗肿瘤活性和可控的安全性。二线或多线治疗后进展的晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗治疗的有效率为11.6%，在PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1的患者中有效率为15.5%，作为第三线治疗的患者中为22.7%。由于疗效良好，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗表达PD-L1(CPS≥1)的接受两种或以上治疗(包括含铂和含氟尿嘧啶的化疗以及HER2 /neu-靶向治疗)后进展的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。

        本研究比较了帕博利珠单抗对比紫杉醇治疗铂类和氟尿嘧啶一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的疗效。

        方法

        这项随机、开放标签的Ⅲ期研究在30个国家的148个医疗中心进行。

        研究设计

        入组标准：18岁以上，组织学或细胞学确诊为转移或局部晚期但无法切除的胃或胃食管交界部腺癌，使用铂类和氟尿嘧啶一线治疗后，HER2阳性肿瘤的患者中使用曲妥珠单抗后进展，ECOG评分0或1，并可为评估PD-L1提供肿瘤样本。研究最初，患者无论PD-L1表达状态如何均被纳入研究。在入组489名患者后，独立数据监测委员会建议将入选标准限制在PD-L1 CPS为1或更高的患者。

        排除标准：鳞状细胞癌或组织学未经证实，既往接受过任何PD-1、PD-L1或PD-L2抑制剂治疗，以及需要全身治疗的活动性自身免疫疾病。

        随机化与盲法

        使用中央交互式语音应答和整合的网络应答系统对患者按1：1比例进行随机分配，接受每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg / m2或每4周的第1、8和15天静脉注射紫杉醇80mg / m 2。

        随机序列由计算机随机列表生成器生成。根据地区(欧洲，以色列，北美，澳大利亚vs亚洲vs世界其他地区)和ECOG评分(0 vs 1)对前125名患者进行分层。协议修正后，其余467名患者按照地理区域(同前)、一线治疗后进展时间(<6个月vs ≥6个月)和PD-L1 CPS(<1 vs ≥1)进行分层。每层分为四个区组。

        评估

        每6周进行一次影像学检查，由设盲的独立中央根据RECIST v1.1标准进行评价。在肿瘤组织样本中评估PD-L1表达，并使用CPS测量，CPS定义为PD-L1阳性细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)的数目占肿瘤细胞总数的比例乘以100。对样本评估DNA错配修复突变状态。

        结局与统计学

        主要终点为PD-L1 CPS≥1的患者的OS和PFS。次要疗效终点包括：PD-L1 CPS ≥1的患者和总人群的有效率和反应持续时间，总人群的OS和PFS，总人群的安全性等。对OS、PFS和反应率进行ITT分析，在完全或部分有效的患者中评估疗效持续时间，在至少接受过一次治疗的患者中评估安全性。

        研究预计在PD-L1 CPS≥1的患者中两组治疗的OS和PFS会产生差异，假设紫杉醇组的OS为7.5个月(基于RAINBOW研究)，入组时间14个月，两组HR为0.67，年失访率为2%，计算所需PD-L1 CPS≥1的患者样本量为360，统计效能91%，单侧α=0.025，OS的α=0.0215，PFS的α=0.0035，只要帕博利珠单抗的疗效满足任一主要研究终点即可。期终分析时观察到CPS≥1的患者中有326例死亡，OS的统计学显着性阈值为p = 0.0135(单侧)。

        结果

        在2015年6月4日至2016年7月26日之间，共有592名患者纳入研究，帕博利珠单抗组n=296，紫杉醇组n=296，两组分别有294和276名患者接受至少1个周期治疗。在PD-L1 CPS≥1的395名患者中，196名患者接受帕博利珠单抗，199名患者接受紫杉醇。截至2017年10月26日，总人群的中位随访时间为7.9个月，CPS≥1的患者为8.5个月。具体流程见图1

        人口学及疾病基线信息见表1。男性、胃腺癌，HER2-阳性及一线治疗6个月内进展的患者居多。

        数据截止时，CPS≥1的人群中有326名患者死亡(帕博利珠单抗组196名患者中151名[77%]，紫杉醇组199名患者中175名[88%])，帕博利珠单抗未能延长OS(风险比[HR] 0.82，95%CI 0.66-1.03;单侧p = 0.0421，图2A)。中位：帕博利珠单抗组为9.1个月(95%CI 6.2-10.7)，紫杉醇组为8.3个月(7.6-9.0)。

        两组的疗效在CPS≥1的亚组之间无差异，可信区间有重叠(图2B)。

        在研究预设的亚组中，ECOG评分为0和胃食管结合部癌的患者接受帕博利珠单抗的疗效更好(ECOG评分为0的患者的中位OS：帕博利珠单抗对比紫杉醇：12.3个月对9.3个月，图3A;ECOG评分为1的患者的中位OS：5.4个月对7.5个月，图3B);事后分析显示，CPS为10以上的人群，接受帕博利珠单抗的疗效优于紫杉醇(中位OS：10.4个月对8个月，HR=0.64，图3C);对于存在微卫星不稳定性高的患者，无论其CPS，帕博利珠单抗的疗效则更好(中位OS：未达到对8.1个月，HR=0.42)。在预设的CPS小于1的亚组中，HR为1.2(0·89–1·63)，帕博利珠单抗对比紫杉醇的中位OS为4.8个月对8.2个月。

        在PD-L1 CPS≥1的人群中，361名患者疾病进展或死亡，其中帕博利珠单抗组177名(90%)和紫杉醇组中84名(94%)。帕博利珠单抗与紫杉醇PFS的HR为1.27(95%CI 1.03-1.57;图4)。帕博利珠单抗治疗组的中位无进展生存期为1.5个月(95%CI 1.4-2.0)，紫杉醇治疗组为4.1个月(3.1-4.2)。PD-L1 CPS小于1的人群中PFS的HR为2.05(95%CI 1.50-2.79)。

        在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗组和紫杉醇组分别有31名(16%)和27名(14%)患者观察到反应;两组分别有7例(4%)和5例(3%)患者观察到完全反应。帕博利珠单抗组的疗效比紫杉醇组持久，中位疗效持续时间18.0个月对5.2个月。事后分析显示，微卫星不稳定性高的肿瘤在帕博利珠单抗组与紫杉醇组的有效率分别为47%对17%。与OS的结果相似，帕博利珠单抗也未能延长患者的PFS。并且如预期，帕博利珠单抗在总人群中的疗效不及CPS≥1患者的疗效，疗效持续时间在总人群中与在CPS≥1的患者中相似。研究者评估的PFS、疾病进展时间以及有效率均与独立中央评估一致。

        在至少接受一次方案治疗的570名患者中，无论PD-L1 CPS如何，其中至少接受一剂帕博利珠单抗的294名患者的平均治疗时间为4.4月，接受至少一剂紫杉醇的276例患者的平均治疗时间为3.5个月。治疗引起的不良事件发生率在帕博利珠单抗组为53%，紫杉醇组为84%(表2)。其中3-5级不良事件在帕博利珠单抗组中有42例(14%)，紫杉醇组中有96例(35%)，并分别导致9例(3%)和15例(5%)患者停止治疗。由于治疗导致的死亡在帕博利珠单抗组有3名(1%)(结肠炎，间质性肺病)，在紫杉醇组中1名(<1%)(肺栓塞)。

        结论

        帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，并未显着改善患者的总生存。但帕博利珠单抗比紫杉醇的安全性更好。

        原始出处：

        Shitara K，zgürolu M， Bang Y-J， et al,Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated， advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061)： a randomised， open-label， controlled， phase 3 trial. The Lancet