【新闻事件】：今天 Zogenix 公布了其低剂量氟苯丙胺制剂 ZX008 在第二个 Dravet 氏综合征症三期临床结果。这个试验招募 87 名平均年龄 9 岁的儿童患者，比较在标准疗法背景上加入 0.5 毫克 / 公斤 / 天 ZX008 与安慰剂的区别。结果 ZX008 比安慰剂多降低 54.7% 每月痉挛次数，达到试验一级终点。54% 用药组患者减少至少 50% 癫痫次数，而安慰剂组只有 6.8% 患者降低 50% 发病次数，这是一个关键二级终点。这个剂量 ZX008 耐受性较好，最关键的是没有发现心脏瓣膜损伤和肺高压这两个高剂量氟苯丙胺 / 芬特明组合的毒副作用。受此消息影响 Zogenix 股票上扬 20%。

【药源解析】：Dravet 氏症是一个罕见的严重癫痫病，发病率估计在 2 - 4 万分之一。Dravet 氏症患者发病较早（一岁左右），而且绝大多数患者开始癫痫后智力发育显著减慢。和其它癫痫不同，Dravet 除了上个月批准的 GW Pharma 的大麻二醇（CBD）液体制剂 Epidiolex 外没有控制办法。癫痫发作时父母只能眼睁睁看着孩子抽搐几个小时，死亡时有发生。今天这个试验患者基线发病次数为每月 25 次，负担非常大。

氟苯丙胺早在 1973 年就在美国上市，后来成为著名减肥药物 Fen-Phen 的成分之一。这个组合上个世纪 90 年代曾经风靡一时，但上市后很快发现这个药物能造成心脏瓣膜增厚、并导致部分患者死亡。这个产品很快撤市，但官司到今天还没彻底打完。80 年代初在 Fen-Phen 组合出名之前 Henri Gastaut 医生就开始使用氟苯丙胺治疗青少年强迫症和自我诱发性窒息，效果良好。这个观察令临床医生开始探索这个药物在 Dravet 综合征的应用，并在一系列小型开放标签、回顾性研究中显示疗效。去年高剂量（每天 0.8 mpk）ZX008 在更严重患者（基线每月发病次数 40 次）的三期临床中比安慰剂平均多降低 64% 癫痫发病率，这个剂量是 Fen-Phen 剂量的一半。今天这个试验结果显示更低剂量的氟苯丙胺也效果显著，进一步扩大这个危险药物的安全窗口。

ZX008 估计最快今年就能上市，这对 GW 是个威胁，今天 GW 股票一度下滑 4%。Dravet 是个罕见病，此前没有任何疗法，今年有望相继上市两个高效新药对患者是个重要帮助。虽然不同试验难以直接比较，但从已有数据看 ZX008 比 Epidiolex 疗效在数字上略优。尽管如此，现在 Zogenix 市值只有 GW 的一半。这两个药物前后脚上市也显示即使罕见病药物现在竞争也相当激烈。Epidiolex 在病情相对轻微患者（每月发病 12 次）令 43% 患者发病次数减半（17% 安慰剂组患者发病次数减半），这在绝对数字上不如 ZX008。安全性二者在临床试验中差不多，也各有各的历史污点。CBD 来自大麻、现在还是一级管制药物，而氟苯丙胺如果重返市场则可算反应停之后又一个凤凰涅槃、浴火重生的案例。

厂家开发这样毒药变良药的药物显然要冒更大风险。Zogenix 此前上市了一个羟可酮制剂 Zohydro，也可算是与虎谋皮的冒险，虽然 2013 年 FDA 置专家组反对意见于不顾批准了这个药物，但上市后的几年赶上美国止痛药泛滥成为巨大社会问题。连老牌止痛药厂家 Endo、普渡都得夹着尾巴做人，Zohydro 要想赢利谈何容易。这些技术外风险令本来已经非常艰难的道路更加崎岖。Dravet 是因为一个叫做 SCN1A 的基因（编码一个离子通道）失活变异导致，但 ZX008 和 Epidiolex 和这个离子通道关系不大。这两个药物都是在没有机理支持，根据临床观察开始的项目，这对中枢药物开发是个很大风险。这两个药物的物质专利也都已过期，所以厂家只能靠剂型、剂量保护产权，也有一定附加市场风险。虽然不愿每天提药神的事儿，但一粥一饭当思来之不易、消费者和支付部门应该了解这些药物上市的艰难，不要通过药神而是其它更合理机制解决可及性难题。