肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 Opdivo（nivolumab，3mg/kg）联合低剂量 Yervoy（ipilimumab，1mg/kg），用于既往接受 3 种标准化疗方案（氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）后病情进展的微卫星不稳定性高（MSI-H）或 DNA 错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌儿科患者（12 岁及以上）和成人患者的治疗。此次批准是基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）而加速批准。针对该适应症的进一步批准将取决于验证性研究中的临床受益的确证和描述。

此前，FDA 已授予 Opdivo+Yervoy 组合治疗上述适应症的突破性药物资格和优先审查资格。此次批准，使 Opdivo+Yervoy 组合成为治疗 MSI-H/dMMR mCRC 的首个免疫（I-O/I-O）组合疗法。Opdivo（靶向 PD-1）和 Yervoy（靶向 CTLA-4）分别靶向不同但却互补的免疫通路，将 2 者进行科学合理地组合并用于生物标志物选择的患者群体，有望改善患者的临床受益。

治疗 MSI-H/dMMR mCRC 方面，该组合推荐的给药方案为 Opdivo+ 低剂量 Yervoy（Opdivo 剂量 3mg/kg，静脉输注 30 分钟以上，之后进行 Yervoy 剂量 1mg/kg，静脉输注 30 分钟以上，每 3 周一次，治疗 4 次），随后是 Opdivo 维持治疗（240mg，静脉输注 30 分钟以上，每 2 周一次），直至病情进展或不可接受的毒性。

值得一提的是，MSI-H/dMMR mCRC 也是 Opdivo+Yervoy 组合获批的第三种肿瘤类型。之前，该组合已获准用于其他 2 种肿瘤类型：

（1）Opdivo（3mg/kg）+ 低剂量 Yervoy（1mg/kg）组合获批治疗先前未接受治疗的（初治的）中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者；

（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）组合基于无进展生存数据已获加速批准治疗不可切除性或转移性黑色素瘤。此外，Opdivo 作为单药疗法也已获批用于既往接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后病情进展的 MSI- H 或 dMMR mCRC 儿科患者（12 岁及以上）和成人患者的治疗，该批准基于 ORR 和 DOR 数据。

此次 MSI-H/dMMR mCRC 适应症的获批，是基于一项正在开展的 II 期临床研究 CheckMate-142 的数据。该研究中包括一个 Opdivo+Yervoy 组合队列，该队列入组了 119 例 dMMR 或 MSI-H mCRC 患者，其中 82 例（占比 69%）既往已接受基于氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗方案治疗期间或治疗后病情进展。该队列中，患者接受 Opdivo（3mg/kg）和 Yervoy（1mg/kg）治疗，每 3 周一次，治疗 4 次，之后接受每 2 周一次 Opdivo（3mg/kg）单药治疗。研究中，患者持续接受治疗，直至不可接受的毒性或放射学进展。在前 24 周，每 6 周对肿瘤进行一次评估，之后每 12 周对肿瘤进行一次评估。该队列的疗效预后评价指标包括 ORR 和 DOR，由独立放射学审查委员会（IRRC）根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST v1.1）评估。

数据显示，在既往接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗的 82 例患者中，Opdivo+Yervoy 治疗的 ORR 为 46%（95%CI:35-58，n=38/82），其中完全缓解率为 3.7%（n=3/82），部分缓解率为 43%（n=35/82）。实现缓解的这 38 例患者中，中位 DOR 尚未达到（范围：1.9 个月 --23.2+ 个月），89% 的患者 DOR≥6 个月，21% 的患者 DOR≥12 个月，目前该队列仍在继续进行评估。

此外，在入组的全部 119 例患者中，Opdivo+Yervoy 治疗的 ORR 为 49%（95%CI:39-58，n=58/119），其中完全缓解率为 4.2%（n=5/119），部分缓解率为 45%（n=53/119）。实现缓解的这 58 例患者中，中位 DOR 尚未达到（范围：1.9 个月—23.2+ 个月），83% 的患者 DOR≥6 个月，19% 的患者 DOR≥12 个月。在数据库锁定时，这 58 例患者中有 51 例患者仍继续保持缓解。

Opdivo+Yervoy 组合队列中，有 86% 的患者接受了 4 剂 Opdivo+Yervoy 治疗，因不良反应导致的 Opdivo 中断率为 13%、Opdivo 延迟给药率为 45%，严重不良反应发生在 47% 的患者中。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括疲劳（49%）、腹泻（45%）、发热。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（30%）、瘙痒（28%）、恶心（26%）、皮疹（25%）、食欲下降（20%）、呕吐（20%）。最常见的严重不良反应（发生率≥2%）包括结肠炎 / 腹泻、肝事件、腹痛、急性肾损伤、发热和脱水。

CheckMate-142 研究的首席研究员、南加州大学 KKE 医学院胃肠肿瘤研究中心 Heinz-Josef Lenz 教授表示，存在 dMMR 或 MSI- H 生物标志物的 mCRC 难以治疗，一些患者可能需要额外的选择。FDA 批准 Opdivo+Yervoy 免疫组合为我们提供了一种令人鼓舞的方法，帮助解决既往接受三种标准化疗方案治疗后病情进展的 MSI-H/dMMR mCRC 患者群体中存在的这一极具挑战性的疾病。

结肠直肠癌（CRC）是一种病发部位位于结肠或直肠的癌症，而结肠或直肠是身体消化或胃肠道系统的一部分。在美国，CRC 是第三种最常见的癌症类型，2018 年预计将有 14 万新病例被确诊，这将使 CRC 成为美国癌症相关死亡的第三大病因。

DNA 错配修复缺陷（dMMR）发生在负责修复 DNA 复制错配错误的蛋白质缺失或无功能的情况下，导致在某些类型癌症（包括 CRC）中产生 MSI- H 肿瘤。据估计，大约有 15% 的 CRC 患者和 4%-5% 的 mCRC 患者存在 dMMR 或 MSI- H 生物标志物。dMMR 或 MSI-H mCRC 患者不大可能受益于常规化疗方案，通常预后非常差，存活率也低。因此，应对所有 CRC 患者进行 dMMR 或 MSI- H 状态的常规检查。

文章参考来源：Bristol-Myers Squibb’s Opdivo ? (nivolumab) + Low-Dose Yervoy ? (ipilimumab) is the First Immuno-Oncology Combination Approved for MSI-H/dMMR mCRC Patients Who Progressed Following Treatment with a Fluoropyrimidine, Oxaliplatin and Irinotecan