近日，顶尖学术期刊《细胞》上刊发了一则深具临床转化意义的研究——科学家们揭示了一种遗传性耳聋的分子生物学机理，并发现一种小分子药物有望能对耳聋进行治疗。

这项研究的起源来自数十年前。当时，美国 NIH 下属的一支团队发现了一个罹患遗传性耳聋的家族。对家族成员的初步分析表明，这种耳聋是显性遗传。也就是说，只要父母双方有一条缺陷基因传递到了孩子身上，就会引起耳聋。

尽管早早就确认了这种疾病的遗传性，但即便是详尽的基因组分析，也未能找到确切的病因。研究人员们只知道导致耳聋的突变存在于一个小区域中，里头有着十多条基因。但导致耳聋的究竟是哪一条基因的哪一个位点突变，则依旧是一个谜团。

时间过得飞快。在科学家们显得一筹莫展之际，爱荷华大学（University of Iowa）的一群科学家们却在一个意想不到的地方做出了突破。在小鼠的研究里，他们发现一条名为 Rest 的基因对小鼠的听力有着重要的作用，而在人类中，Rest 的“兄弟基因”正巧也在上文提到的那个小区域里。几十年前发现的遗传性耳聋，会不会是由 Rest 基因突变引起的？

说到这里，我们就不得不谈一下 Rest 基因的作用了。在体内，Rest 基因编码的 REST 蛋白能抑制其他基因的表达。这对于细胞的正常功能至关重要——人类的基因组里有 20000 多条基因，并不是所有的细胞都需要表达那么多的基因。因此在细胞内，我们需要控制基因的表达，并毫不留情地“关闭”掉不需要的基因。

▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）

但在与听力息息相关的内耳毛细胞里，Rest 基因发生了意想不到的变化。由于调控机制的不同，这条基因的第 4 号外显子会被额外编码进蛋白，导致蛋白结构发生改变，让其无法继续抑制基因表达。有趣的是，这反而解放了内耳毛细胞里的许多关键基因，让这些细胞得以存活。

在遗传性耳聋患者中，一个位于第 4 号外显子附近的突变，影响了基因的剪接。这样一来，内耳毛细胞里的 REST 蛋白又重新获得了抑制基因表达的能力。不幸的是，这种能力对于内耳毛细胞来说是致命的。

为了确认这个发现，研究人员们在正常小鼠的内耳毛细胞中，移除了第 4 号外显子，确保 REST 蛋白具有抑制能力。而结果也正如他们所预期的那样：毛细胞开始死亡，而小鼠听力也开始丧失。对基因表达水平的分析揭示，在毛细胞死亡前，不少理应被激活的关键基因得到了抑制，无法顺利表达。

“我们发现插入第 4 号外显子就像是安上了一个开关，它能关闭 REST 蛋白的抑制作用，让许多基因得以表达，”该研究的负责人 Botond Banfi 教授说道：“这些得到表达的基因里，不少对于毛细胞和听觉有重要作用。”

如果说找到分子机理让我们对这种遗传性耳聋的了解又加深了一层，那么这支团队后续的工作则让这些发现有了临床上的应用价值。研究人员们指出，REST 抑制基因表达的机理，依赖于组蛋白的去乙酰化。如果我们能阻碍这一过程，是否就能束缚住 REST 蛋白的抑制功能，让关键基因得以表达呢？

▲与正常小鼠（上）相比，突变小鼠（中）的毛细胞结构出现明显异常。这一异常可以被小分子疗法（下）部分逆转（图片来源：Yoko Nakano, Carver College of Medicine, University of Iowa, first published in Cell）

顺着这个思路，研究人员们使用一种小分子药物，去抑制组蛋白去乙酰化酶的作用。实验取得了非常出色的成果——在耳聋的突变小鼠里，这种简单的治疗，竟能重塑毛细胞的结构，改善听力水平。这为我们带来了一种潜在治疗遗传性耳聋的方案。

“我们能重塑部分听力，特别是那些低频率的声音。我们也能救下一些毛细胞，”本研究的作者之一 Thomas B. Friedman 博士说道：“如果研究表明这种小分子药物对人类耳聋患者同样有效，我们就能用类似的方法治疗进展性的听力丧失。”

这篇发表在《细胞》上的研究，清楚地表明了研究疾病分子机制的重要意义。正是这些科学家们不断在未知领域做出的发现，为我们带来了创新疗法问世的可能。这正是生物医学的魅力所在。

参考资料：

[1] Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness

[2] Novel drug therapy partially restores hearing in mice

本文转载自： 学术经纬