转眼间，2018 年已将近过去了一半。在这半年里，我们很高兴看到诸多华人学者在《细胞》、《自然》、以及《科学》等顶尖学术期刊上发表了一系列重磅研究。今天的这篇文章里，我们将为各位读者盘点截止到目前，于 2018 年 6 月发表在《自然》杂志上的生物医药领域华人研究。
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刘清华教授课题组
Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need
睡眠对动物的正常生理有举足轻重的作用。为了维持睡眠周期的稳态，动物一般会经历一个动态平衡过程：在清醒时，对于睡眠的需求会逐渐累积；而在睡眠时，这些需求则会自己消失。正是由于睡眠的这一普遍特性，研究人员们猜测，让我们犯困的机制应该会影响所有脑区，相应的分子变化则会随着清醒时间的增加而不断积累。同样，在睡眠时，这些分子变化又会被清空，重启下一个循环。来自德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的刘清华教授共同领导的一支团队发现，磷酸化在犯困过程中起到了关键。无论是容易犯困的突变小鼠，还是被剥夺睡眠的普通小鼠，整个大脑里的蛋白磷酸化修饰都有增加，且对睡眠的需求越强烈，整体磷酸化的水平就越高。更重要的是，这两种小鼠的磷酸化修饰模式极为类似，表明磷酸化 / 去磷酸化循环可能是大脑调节睡眠 - 清醒稳态的主要方式。
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0218-8
2
周强教授课题组
Phase-separation mechanism for C-terminal hyperphosp
人类 RNA 聚合酶（Pol）II 复合体是一个复杂的结构，其 RPB1 亚基 C 端结构域的过度磷酸化对于转录过程有着关键的作用。在这个结构域内，存在 52 个重复的七肽序列 YSPTSPS，这些高度重复的序列与大量潜在的磷酸位点，也为激酶带来了特别的限制。先前，人们发现 CDK9 与 cyclin T1 与过度磷酸化有关，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的周强教授课题组在 cyclin T1 中发现了一个组氨酸富集结构域，能促进这个过度磷酸化过程的发生，且能增强这个 C 端结构域和 P -TEFb 的结合，以及与目标基因的结合。此外，另一款名为 DYRK1A 的激酶也通过组氨酸富集结构域来过度磷酸化这个 C 端结构域。该研究对人类 Pol II 复合体的工作机制带来了新的洞见，有重要的潜在应用价值。
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0174-3
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Ming Chang Hu 教授课题组
Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice
2016 年，诺贝尔生理学或医学奖授予了大隅良典教授，以表彰他在自噬反应机制的探明上做出的贡献。而德州大学西南医学中心（UT Southwestern）的 Ming Chang Hu 教授等学者联手带来的一项研究，则将自噬反应与延长寿命联系到了一块儿。先前，人们发现线虫的 bec-1 对自噬和延寿都非常重要。而在小鼠体内，bec-1 对应的是 beclin1 基因，编码了 beclin 1 蛋白。一种叫做 BCL2 的蛋白会与 beclin 1 相结合，抑制它的活性，从而抑制自噬反应。研究人员们在 beclin 1 蛋白上诱发了一个突变，在不影响其活性的同时，降低了它与 BCL2 的结合力。这一突变让小鼠各个器官里的自噬反应活性都得到了增强。有趣的是，自噬反应得到增强之后，无论是公鼠还是母鼠，其寿命都得到了显著的延长。更棒的是，这些得到延长的生命，都有着很高的生活质量——这些小鼠几乎没有出现与衰老有关的肾脏与心血管病变，也几乎没有出现自发的癌变。也就是说，自噬反应不但能让动物活得更久，还能活得更健康，做到真正的延年益寿。
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0162-7
4
Jiyang Yu 教授、Hongbo Chi 教授课题组
Hippo/Mst signalling couples metabolic state and immune function of CD8α+ dendritic cells
树突状细胞是先天免疫与适应性免疫之间交流的关键。CD8α+ 树突状细胞能将抗原呈递给 CD8+ T 细胞，促进 T 细胞的细胞毒性反应。然而，我们目前还不清楚特异性调控 CD8α+ 树突状细胞的分子通路，也不确定这些细胞相关的代谢依赖与调节情况。在这项研究里，St Jude 儿童研究医院（St Jude Children’s Research Hospital）的 Jiyang Yu 教授与 Hongbo Chi 教授使用数据驱动的生物学算法，发现了 Hippo 通路激酶 Mst1 与 Mst2 对 CD8α+ 树突状细胞的重要调控作用。在树突状细胞内特异性删除 Mst1/ 2 会破坏 CD8+ T 细胞的稳态和功能，也会影响抗肿瘤的免疫力。但删除 Hippo 通路的 Lats1/ 2 或 Yap/Taz 等基因则没有带来同样的效果。后续研究发现，缺乏 Mst1/ 2 的 CD8α+ 树突状细胞，在抗原呈递方面出现了缺陷，而缺乏 Mst1/ 2 的 CD8α- 树突状细胞则大体功能正常。原来，CD8α+ 树突状细胞内有更多的氧化代谢，而这依赖于 Mst1/ 2 的信号通路。这项研究发现了选择性驱动 CD8α+ 树突状细胞的基因，让我们更好地理解了免疫系统间的信号交流。
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0177-0
本文转载自：学术经纬