2018 年 6 月 21 日，清华大学医学院董晨课题组在国际知名期刊《Journal of Experimental Medicine》在线发表题为“Trim33 mediates the pro-inflammatory function of Th17 cells”的研究论文。该论文揭示了 TGF-β通过 Trim33 调控 Th17 细胞的分化发育和促炎功能，并阐明了其作用机制，从而为 Th17 细胞相关的免疫疾病治疗提供了新思路。

TGF-β分别通过 Trim33 和 Smad4 调控 T 细胞的促炎和抗炎功能

Th17 细胞是一种与多种自身性免疫疾病的发生密切相关的促炎性细胞。董晨课题组自 2005 年发现并鉴定 Th17 细胞之后，在该领域持续发表了一系列工作。TGF-β和 IL- 6 共同诱导了 Th17 细胞的发育, 但是 TGF-β却调控抗炎的表达 Foxp3 的调节性 T (Treg) 细胞的分化。经典的 TGF-β通路由 Smad 家族蛋白介导，然而在 Th17 细胞发育中 TGF-β的调控机理则并不是很清楚。董晨实验室过去和冯新华实验室合作, 发现 Smad2/3/ 4 共同介导 Foxp3 的表达, 而只有 Smad2 调控 Th17 分化。Trim33 是转录因子中介子家族（Transcription intermediary factor 1）的一员，近年的研究发现它参与调控 TGF-β信号通路，但对它在免疫系统中的功能则尚缺乏了解。此外，Th17 细胞根据功能的不同被分为致病性和非致病性 Th17 细胞两种状态，而 IL-10 的分泌与否是二者的重要区分标志。

董晨课题组发现 Trim33 缺失的 T 细胞向 Th17 细胞分化的能力受损，促炎的 IL-17 表达降低，而抗炎的 IL-10 分泌升高，说明 Trim33 调控了 Th17 细胞的促炎功能。在体内，Trim33fl/flCD4cre 小鼠的自身性免疫疾病 EAE 减轻，中枢系统浸润的 Th17 细胞减少。尽管 Th17 和 iTreg 细胞的分化发育都需要 TGF-β的诱导，然而 Trim33 的敲除却不影响 iTreg 细胞的分化。与之相对的是，TGF-β通路的 co-Smad 蛋白 Smad4 则调控 iTreg 的分化，不影响 Th17 细胞的分化和 IL-17 的分泌。此外，Smad4 缺失的 Th17 细胞 IL-10 下降，说明在 T 细胞分化过程中，TGF-β分别通过 Trim33 和 Smad4 发挥着促炎和抗炎两种相反的作用。

通过进一步在基因组水平上的研究，董晨课题组还发现 Trim33 能够直接结合 Il17、Il10 的调控区域，影响其位点的组蛋白修饰，并且它在靶基因上的结合依赖于 Smad2。Trim33 还能作为泛素化的 E3 连接酶，降解 Smad4 蛋白，进一步抑制 Il10 的表达，促进 Th17 细胞的致病性功能。另一方面，Trim33 能分别和 Smad2、RORγt 结合形成复合物，共同调控下游基因的表达。因此，Trim33 通过不同的机制多方位调控了 Il17、Il10 的表达和 Th17 的促炎功能。

生命中心 PI 董晨为该研究的通讯作者，董晨课题组前博士后、 现就任日本九州大学助理教授的 Shinya Takara 是该文的第一作者，清华大学研究生江雨是第二作者, 其他合作者包括来自美国 MD Anderson 癌症中心、西雅图系统生物学研究所等的研究人员。该研究进行过程中曾受到国家自然科学基金、科技部项目、北京市重点实验室和美国国家卫生研究院的共同资助。