【新闻事件】：今天礼来和阿斯列康宣布将终止其 BACE 抑制剂 lanabecestat 在轻度阿尔茨海默病患者的 AMARANTH 试验和中度患者的 DAYBREAK-ALZ 试验，因为监管委员会中期分析显示这两个试验成功可能很小。但礼来研发总监说不会放弃 AD 药物研发，礼来会继续全力以赴。

【药源解析】：BACE 催化粉状蛋白前体的降解生成粉转蛋白，而粉状蛋白被认为是 AD 的发生机理之一。尽管礼来已经失败一个 gama 分泌酶抑制剂、自己的 BACEi 因副作用终止，但仍然在 2014 年从 AZN 低价收购了这个产品（5000 万首付）。后来 abeta 领域连遭不幸，礼来自己的粉状蛋白抗体 Solanezumab 失败三个三期临床，默沙东的 BACEi 三期失败，强生的同类药物因副作用终止开发。前几天百键的 BACEi 在二期临床降低 abeta、但未能改善患者认知，现在还有包括诺华在内的几个 BACEi 仍在研发中。百键和罗氏也有 abeta 抗体在三期临床试验中。

Abeta 可能是新药发现史上最大的一个坑。尽管有基因学研究显示如果基因变异导致 abeta 合成减少会对 AD 有一定保护，但具体是如何保护的现在了解很少。由于 AD 是现在最大的未满足医疗需求之一，所以制药界即使掘地三尺也要从这条通路找到一个药物。遗憾的是在哪个节点介入、在哪类病人、什么时间开始治疗并无可靠科学依据，制药界采用了最壮烈的发现模式、即到三期临床去检验项目假说。这种试验动辄数千病人、持续两年左右时间，偶尔做一次还行，但每改动一个参数就做一个成本谁也承受不了。一个项目的生物学可靠性很重要，但研发路径的相对完整也同样重要。如果路径上空白太多即使目的地确实有金矿，但你找到金矿时已经一身伤痛、挖到金子也得不偿失。另一个类似领域是 PD- 1 抗体增敏剂的开发，现在也是象西天真经一样诱惑很大、但路途艰险。

有很多 abeta 蓄积严重的人并无 AD 症状，说明 AD 不完全是由 abeta 蓄积引起，所以即使找到合适人群清除 abeta 也可能只在部分患者有效。现在围绕 abeta 已经失败了多个机理、多个药物、多个三期临床，如果 abeta 确实是 AD 发生的主要因素，那么这么多不同机理药物怎么也应该有个别成功例子。现在一无所获说明即使找到一个有效药物也不太可能疗效很好。虽然你永远不可能证明一个机理肯定无效，但是新药开发并不是要证明科学假说，而是要找到病人能用的药物。现在看 abeta 药物即不会广谱、也不会高度有效，这个坑到底有多深也难以预测，制药界应该适可而止了。>

当然礼来和 AZN 开始三期临床时局势没有现在这么清楚，但现在还有人继续开发 abeta 药物就有点缺乏理智了。这好比你要在北京搜捕一个犯罪分子，你盯着嫌犯住过的胡同一搜就是十几年。即使这是嫌犯最可能藏身的地方，但你已经查过大半条街，连个见过嫌犯的人都没遇到。你真需要继续浪费时间和其它资源把每个角落都翻一遍？北京那么大你就不能找找别的胡同吗？从已知数据看 abeta 确实可能性最大，但如果考虑到新药开发未知远大于已知，abeta 的优势未必值得如此一边倒的投入。象 AD 这样临床前模型不可靠、早期临床缺少可靠疗效代替终点的高难领域药物开发，机理多样化是一个最可靠策略。